ومن الأسباب التي وردت عن أحمد بن علي الأنصاري عن أبي الصلت الهروي في قوله: (… وجعل له ولاية العهد من بعده ليرى الناس أنه راغب في الدنيا; فيسقط محلّه من نفوسهم، فلمّا لم يظهر منه في ذلك للناس إلا ما ازداد به فضلاً عندهم، ومحلاًّ في نفوسهم، وجلب عليه المتكلمين من البلدان طمعاً من أن يقطعه واحد منهم فيسقط محله عند العلماء، وبسببهم يشتهر نقصه عند العامة، فكان لا يكلمه خصم من اليهود والنصارى والمجوس والصابئة والبراهمة والملحدين والدهرية، ولا خصم من فرق المسلمين المخالفين إلا قطعه وألزمه الحجة.

وكان الناس يقولون: والله إنّه أولى بالخلافة من المأمون، فكان أصحاب الأخبار يرفعون ذلك إليه، فيغتاظ من ذلك ويشتد حسده(.

وكان الإمام الرضا (ع) لا يحابي المأمون في حق، وكان يجيبه بما يكره في أكثر أحواله، فيغيظه ذلك، ويحقد عليه، ولا يظهره له، فلمّا أعيته الحيلة في أمره اغتاله فقتله بالسم.

وقد نصحه الإمام (ع) بأن يبعده عن ولاية العهد لبغض البعض لذلك، وقد علّق إبراهيم الصولي على ذلك بالقول: كان هذا والله السبب فيما آل الأمر إليه.

إضافة إلى ذلك أن بعض وزراء المأمون وقوّاده كانوا يبغضون الإمام (ع) ويحسدونه، فكثرت وشاياتهم على الإمام (ع)، فأقدم المأمون على سمّه.

وبدأت علامات الشهادة تظهر على الإمام (ع) بعد أن أكل الرمان أو العنب الذي أطعمه المأمون، وبعد خروج المأمون ازدادت حالته الصحية تدهوراً، وكان آخر ما تكلم به: "قُلْ لَوْ كنْتُمْ فِي بُيوتِكمْ لَبَرَزَ الَّذِينَ كتِبَ عَلَيهِمُ الْقَتْلُ إِلَى مَضَاجِعِهِمْ) (وَكانَ أَمْرُ اللَّهِ قَدَراً مَقْدُوراً".

وكانت شهادة الإمام الرضا (ع) في آخر صفر سنة (٢٠٣ هـ) كما ذكر ذلك أغلب الرواة والمؤرخين.

وقد رثاه دعبل الخزاعي قائلاً:

أرى أمية معذورين إن قتلوا *** ولا أرى لبني العباس من عذر

أربع بطوس على قبر الزكي به *** إن كنت تربع من دين على خطر

قبران في طوس خير الناس كلّهم *** وقبر شرّهم هذا من العبر

ما ينفع الرجس من قرب الزكي وما *** على الزكي بقرب الرجس من ضرر